El síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) o cáncer múltiple familiar es un raro síndrome de predisposición familiar a múltiples formas de cáncer que pueden sucederse desde la edad infantil hasta la adulta. Es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica dominante de alta penetrancia que está debida, en el 70% de los casos, a mutaciones germinales en el gen p53. Estas mutaciones pueden ponerse de manifiesto mediante técnicas de genética molecular aunque, dada la ausencia de medidas preventivas eficaces, una vez establecido el diagnóstico clínico, la utilidad del estudio genético en individuos de riesgo resulta dudosa o constituye un dilema ético. Por tanto ¿se debe realizar el estudio genético en pacientes con
antecedentes? 
Los tumores que se aprecian en los miembros de una familia con este síndrome se desarrollan en edades inusualmente tempranas y son frecuentes los tumores primitivos múltiples. Éste fue el primer indicio con una base genética e inmunológica que carazterizó a dos familias que presentaban lo descrito por Li y Fraumeni en 1969.
El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) tiene una predisposición a desarrollar múltiples neoplasias primarias asociadas como: osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, cáncer de cerebro y mama, leucemia, melanoma, neoplasia de colon, páncreas y corteza adrenal.
El diagnóstico definitivo se realiza por estudio molecular mediante la detección de la mutación del gen Tp53 (gen suprsor de tumores) que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17.
El diagnóstico se establece en individuos que reúnen los criterios, ya sea:
1. En la forma clásica
2. En la variante
3. De acuerdo a los criterios de Eeles del SLF.
Cada uno tiene estas características:
1. SLF clásico: Niño con sarcoma óseo o de partes blandas que alguno de sus padres o hermanos presenta un cáncer típico de SLF antes de los 45 años y además con un familiar de primer o segundo grado con sarcoma a cualquier edad o cualquier neoplasia antes de los 45 años.
2. Variante del SLF o like [LFL]: Niño con sarcoma óseo o de partes blandas, con dos familiares de 1° o 2° grado afectados a cualquier edad con alguno de los tipos de cáncer descritos en el SLF.
3. Criterios de Eeles en LFL. Dos familiares de primero o segundo con neoplasia maligna a cualquier edad.
La estrategia a seguir es la siguiente:
• En todo niño con sarcoma, determinar si hay antecedentes de cáncer en sus familiares de 1° o 2° grado que reúnan las características para establecer este síndrome.
• Para pacientes con riesgo (examen cada año).
Examen físico completo.
Laboratorio: Biometría hemática completa, examen general de orina.
Ultrasonido abdominal.
Exámenes radiológicos si existen antecedentes de osteosarcoma o sarcoma de tejidos blandos.
En mujeres, exploración de mama cada seis meses y mamografía, iniciando a la edad de 20-25 años,
existiendo controversias de acuerdo a esta rutina, ya que la posible radiación se asocia con la sensibilidad a la mutación en p53.

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

Color de la orina

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es un trastorno genético del metabolismo mineral, generalmente asintomático, que se caracteriza por una hipercalcemia moderada durante toda la vida junto con normo o hipocalciuria y una elevada concentración de hormona paratiroidea (PTH) en plasma.

Su prevalencia es desconocida.

La FHH se caracteriza por una hipercalcemia moderada pero significativa, asociada con niveles de PTH y excreción urinaria de calcio que no parecen los adecuados en presencia de dicha hipercalcemia: los niveles de PTH en suero son normales o ligeramente superiores y la calciuria es baja. La FHH suele ser asintomática a lo largo de la vida, aunque en infrecuentes ocasiones se pueden experimentar síntomas de fatiga, debilidad, sed excesiva y trastornos mentales. Algunos adultos sufren de pancreatitis recurrente, condrocalcinosis y calcificación vascular prematura.

Hay 3 tipos genéticos de FHH basados en su localización cromosómica. La FHH tipo 1 representa el 65% de los casos y es debida a mutaciones inactivantes en el gen CASR, en 3q21.1. Este gen codifica para el receptor sensor de calcio (CaSR, calcium-sensing receptor). La pérdida de función de CaSR da lugar a una reducción de la sensibilidad de las células paratiroides y renales a los niveles de calcio por lo que la hipercalcemia se percibe como normal. El otro 35% de los FHH tiene, o bien una mutación en el gen AP2S1, adaptor-related protein complex 2, sigma 1 subunit en 19q13.2-q13.3 y conocido como FHH tipo 3, o bien anomalías genéticas en genes aún no identificados. La FHH tipo 2 ha sido recientemente localizada en 19p. La FHH puede estar causada en muy raras ocasiones por auto-anticuerpos contra CaSR.

La FHH se sospecha ante la presencia de hipercalcemia leve con PTH normal o algo elevada, hipocalciuria relativa, niveles de fosfato normales y/o si no puede localizarse un adenoma paratiroideo. Para confirmar el diagnóstico, se criba a los miembros de la familia en función de la concentración de calcio en suero y se realiza un estudio genético de CASR. Como las mutaciones de novo son muy frecuentes, debe también secuenciarse el gen CASR si hay presencia de rasgos biológicos típicos, incluso en ausencia de historia familiar de hipercalcemia. En el caso de la FHH tipo 3, puede observarse hipofosfatemia leve y niveles elevados de PTH en plasma.

El hiperparatiroidismo primario es clínicamente similar a la FHH y debe descartarse. La FHH debe sospecharse en presencia de una hipercalcemia persistente a pesar de la extirpación quirúrgica de un adenoma paratiroideo. Otros diagnósticos diferenciales incluyen hipercalcemia humoral maligna y sarcoidosis.

Como la FHH es benigna, no se recomienda un test prenatal. Puede considerarse si ambos padres tienen FHH, ya que su descendencia tiene un mayor riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo primario neonatal grave (NSHPT).

La FHH es heredada como rasgo dominante. Puede ofrecerse consejo genético a los miembros de la familia de individuos enfermos y el estudio de la mutación en CASR puede identificar a aquellos con FHH.

Puesto que la FHH es generalmente asintomática, el tratamiento no es necesario. La hipercalcemia observada en FHH no responde a diuréticos ni a bifosfonatos. Para aquellos con concentraciones de calcio en suero >14mg/dL de forma constante, o para los que tienen NSHPT o pancreatitis recidivante, la paratiroidectomía total puede ser beneficiosa. Debe identificarse a las mujeres embarazadas con FHH ya que, durante el desarrollo fetal, una marcada hipercalcemia da lugar a la inhibición de la secreción endógena de PTH y asocia un riesgo elevado de desarrollar hipocalcemia grave durante los primeros días de vida. En recién nacidos de padres con FHH, los niveles de calcio deben vigilarse durante los primeros días de vida ya que pueden desarrollar NSHPT y requerir un tratamiento inmediato.

La FHH no disminuye la esperanza de vida y tiene un curso benigno estable.